67

С.В. Иванов

менопауза - ключевой аспект старения: роль эпифиза

Коми филиал Кировской государственной медицинской академии, 167000 Сыктывкар, ул. Бабушкина, 11;

e-mail: ivanov400@yandex.ru

С целью оценки знака и меры изменений объема эпи­физа в климактерический период проведено одномо­ментное МРТ исследование области головы в группах мужчин (n=72) и женщин (n=74) 38-61 года, разделен­ных на подгруппы с шагом в 2 года. Для оценки возмож­ной зависимости объема эпифиза от фазы репродук­тивного цикла аналогичное исследование проведено в группах женщин первого (n=34) и второго (n=41) зре­лого возраста с регулярным циклом, разделенных на подгруппы в зависимости от фазы цикла, установлен­ной ретроспективно по графикам базальной температу­ры. У женщин выявлено достоверное снижение объема эпифиза в овуляторную фазу, а также на протяжении перименопаузального периода. В контексте литератур­ных данных о цикличности и возрастной динамике про­дукции мелатонина эпифизом, предполагается участие эпифиза в «выключении» репродуктивной функции у женщин.

Ключевые слова: объем эпифиза, овуляторная фаза цикла, менопауза.

В рамках онтогенетической модели старения [14-16] - трансформации генетической програм­мы развития организма в физиологический механизм старения, развиваемой в последние годы в России и за рубежом [3, 5, 37, 41, 49, 51], ключевым вектором отклонения гомеостаза, задающим направление и стра­тегию постнатального развития, как и скорость физио­логического старения, является элевационный процесс в гипоталамических центрах репродуктивного, метабо­лического (энергетического) и адаптационного гомеос-татов (гомеостатических систем). Причем «ведущим», в силу фактора «давления» полового отбора, является репродуктивный гомеостат. Элевационный процесс пос­ледовательно развертывается у обоих полов еще до пре-пубертатного периода (андренархе) в тоническом реп­родуктивном центре гипоталамуса, а у девочек, начиная с периода пубертата, - также в циклическом гипота-ламическом центре репродуктивного гомеостата [8, 17, 23]. Сущность элевационной модели В.М. Дильмана, наиболее детально разработанной именно для репро­дуктивного гомеостата женского организма, состоит в возрастном увеличении порога чувствительности гипо-таламических центров к тормозному гомеостатическому влиянию эстрогенов в соответствии с лимитирующим механизмом отрицательной обратной связи.

Принципиально важным тезисом онтогенетичес­кой модели старения, метафорически выраженной об­разом «больших биологических часов» [15], является утверждение о том, что биологические часы организма заложены в системе регуляции, и отсчитывают они не астрономическое время, и даже не сам ритм, а утра­ту ритма. Примечательно, что разработку аспекта закономерностей постнатальной утраты ритма гипота-ламическими регуляторными центрами автор делегиро­вал следующим поколениям исследователей. Притом, что ассоциированная с возрастом (age-dependent) и со старением (aging-dependent) утрата ритма репродук­тивной функции в женском организме на уровне орга­нов-мишеней вполне очевидна. В частности, процесс утраты ритма проявляется у женщин в пременопаузаль-ном периоде различными нарушениями регулярности (дрейф акрофазы), выраженности (амплитуда) и дли­тельности (период) овариально-менструального цикла [1, 11, 13, 14, 23, 50]. У стареющих крыс утрата ритма выражается ростом частоты встречаемости иррегуляр­ных и пролонгированных эстральных циклов, а также персистирующим эструсом [3, 4, 9]. Напротив, у жен­щин на отрезке 15-35 лет средняя продолжительность менструального цикла прогрессивно уменьшается, что происходит исключительно за счет укорочения фолли-кулиновой фазы цикла; длительность лютеиновой фазы в норме остается неизменной. К 45-летнему возрасту фолликулиновая фаза еще более укорачивается, а ову­ляция характеризуется пиком фолликулостимулирую-щего гормона (ФСГ), но не «традиционным» пиком лютеинизирующего гормона (ЛГ) [27]. Результатом, в обоих случаях, является утрата ритма - либо менопау­за у женщин, либо перманентный анэструс и снижение фертильности у самок животных.

Конструктивным следствием онтогенетической мо­дели старения является возможность коррекции (огра­ничения или супрессии) элевационного процесса на уровне гипоталамуса. Причем снижение порога чувс­твительности гипоталамических центров, т.е. повыше­ние сенситивности слагающих их нейронов к тормоз­ному влиянию гормонов желез-мишеней, достигается с привлечением минимум двух рычагов. Первый - фармакологическое воздействие на регуляторную нейротрансмиттерную систему моноамин- и пепти-дергических (в основном, опиатных) эфферентных и афферентных проекций к нейронам гомеостатических центров, в частности, в медио-базальном гипоталамусе (тонический репродуктивный центр) и в передней ги-поталамической/преоптической области (циклический центр). Второй рычаг - стимуляция функциональной активности эпифиза - фототрансдуктора и гумораль­ного эффектора циркадианной системы, что реализует­

1

С.В. иванов

ся путем введения пинеальных экстрактов, мексамина, эпиталамина, мелатонина, эпиталона, воздействия до­зированной фотодепривации и т.д. Обе возможности продемонстрированы, в основном, в экспериментах на животных [3, 30, 45, 46, 51, 54]. С реализацией ши­рокого клинического использования мелатонина в ком­плексной терапии климактерического синдрома связы­ваются большие надежды [31], поскольку включение препаратов мелатонина в схемы заместительной гормо­нотерапии (ЗГТ), в частности, обещает снять проблему рисков развития рака эндометрия - весьма актуальную в практике применения традиционных схем ЗГТ.

В отличие от мужчин, самцов и самок других видов животных, репродуктивный период женщины втиснут в прокрустово ложе двух «М» - менархе и менопаузы. Менопауза (кроме людей менопауза описана лишь у некоторых видов китов) считается одной из функцио­нальных адаптаций, способствующих заботе о потомс­тве. В отличие от самок других приматов, которые ос­таются фертильными в течение всей жизни, женщины утрачивают фертильность с прекращением овуляций в 40-50-60 лет. С позиций полового отбора, менопауза объясняется продолжительным периодом зависимости у человеческих детей от матери [36]. В соответствии с данными ВОЗ (1996), возраст естественной ме­нопаузы составляет около 50 лет, хотя 1-3% случаев приходится на 40-45 лет (ранняя менопауза) и около 1% женщин достигают ее к 60 годам [50]. Имеются эпидемиологические данные о том, что рождение де­тей после 40 лет и связанная с этим поздняя менопа­уза может быть фактором, способствующим долголе­тию [44]. В 1980 г. ВОЗ предложена классификация климактерического периода, в котором выделены две основные фазы - пременопауза и постменопауза, раз­деленные менопаузой. Пременопауза - это период от начала снижения функции яичников до наступле­ния менопаузы, ее продолжительность варьирует от 2 до 10 лет. Менопауза - это последняя самостоятель­ная менструация в жизни женщины, возраст которой устанавливается ретроспективно - через 12 месяцев отсутствия менструации. Постменопауза длится от менопаузы до почти полного прекращения функции яичников. Различают раннюю (3-5 лет) и позднюю постменопаузу [28]. Перименопаузальный (климакте­рический) период, в среднем, охватывает отрезок онто­генеза между 45 и 55-60 годами [25, 28].

В настоящее время очевидна ключевая роль эпи­физа в качестве гуморального эффектора и модулятора в циркадианном механизме [2, 21, 34, 35, 48]. Через посредство мембранных и ядерных рецепторов мелато-нина в супрахиазматическом ядре гипоталамуса, а так­же в других отделах ЦНС, гипофизе и периферических органах и тканях эпифиз влияет на активность многих, в том числе «часовых» генов, чем обеспечивается пи-неальный фотопериодический контроль всего спектра биоритмов [6, 7, 33, 40]. Роль эпифиза в качестве уни­кального посредника световой информации у человека иллюстрирует примечательный факт: у слепых женщин практически не бывает овуляций, для них характерны исключительно ановуляторные циклы [12].

Триггерная роль эпифиза в становлении эст-рального цикла убедительно аргументирована [53]. Классическими являются представления о прямом и/ или опосредованном ингибировании эпифизом биосин­теза и инкреции гонадоторпин-рилизинг гормона, гона-дотропинов и половых стероидов [2, 11, 22, 32, 34, 46, 48, 51]. Имеются сведения об участии эпифиза в ме­ханизмах пубертатного «включения» репродуктивной функции у человека [12, 18, 22, 27, 52]. Есть данные об усилении функциональной активности этого органа во время беременности и лактации [11, 34, 46, 48], об уг­нетении пинеальными факторами процесса овуляции [2, 11, 32, 34, 46, 48]. Считается, что ановуляторный эф­фект эпифиза связан не столько с мелатонином, сколько с пинеальными пептидами [22, 32, 46]. В ряде исследо­ваний пинеальный пептид, нивелирующий преовулятор-ный пик ЛГ, идентифицируется как аргининвазотоцин [43], 6-Ь-эритробиоптерин [38] или ановулин [32]. Признается, что если в настоящее время нет сомнений в ведущей роли гипоталамуса в механизме «включения» репродуктивной функции, то в отношении ее «выклю­чения» единого мнения не существует [3]. Очевидно, что точка в отношении триггера и механизма уникаль­ного для человека феномена климакса может быть пос­тавлена только в результате всесторонних исследований женского организма.

Такие исследования немногочисленны и противо­речивы

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21