Медицина Казахстана
В арсенале врачей имеется большое разнообразие солей висмута: субсалицилат, субкарбонат, субнитрат, субгалат, тартрат [26]. Однако минимальная ингибирующая концентрация перечисленных препаратов, основной показатель их активности, зафиксирована наименьшей только для висмута трикалия дицитрата (Де-Нол) [35-37].
Препарат Де-Нол (висмута трикалия дици-трат) является комплексной солью висмута и лимонной кислоты - Bi3 (OH)3 (C6H5O7)2. Преимущество Де-Нола, обеспечивающее его лидерство по антибактериальной активности в отношении инфекции H.pylori среди препаратов висмута, основывается на многих свойствах, и, в первую очередь, на высокой растворимости препарата в водной среде желудочного сока и способности сохранять структуру и функцию при любом состоянии желудочной секреции, в диапазоне рН между 1 и 7 [38, 39] (другие соли висмута активны только при рН от 4 до 7) [39]. Так, растворимость Де-Нола превышает растворимость в желудочном соке других солей висмута в 1000 раз [39].
В результате соединения гидроокиси висмута с цитратом приводит к образованию молекулярных комплексов определенной структуры и размеров (структура кристаллической решетки Де-Нола имеет шаровидную форму) и переходу водного раствора в коллоидный [40]. Благодаря указанным свойствам препарат проникает в желудочные ямки, может захватываться эпителиоцитами, что позволяет ему уничтожать бактерии, находящиеся вну-триклеточно.
В целом, висмутсодержащие препараты способны оказывать бакте рицидное действие на H. pylori, вызывая вакуолизацию, фраг-ментирование клеточной стенки возбудителя и лишая его возможности колонизировать эпителий, связывать свободные радикалы, предот вращать появление резистентности к метронидазолу и кларитромицину, способствовать снижению уровня спонтанных мутаций. Де-Нол обладает выраженным прямым (бактерицидным) и опосредованным анти-хеликобактерным действием [5, 25, 41, 42] за счет:
- преципитации на мембране H.pylori, нарушения ее проницаемости, приводящей к набуханию микробной клетки, разрушению ее органелл и цитолизу микроорганизма;
- подавления адгезии H.pylori к эпителиоци-там;
- подавления подвижности H.pylori;
- действия на вегетативные и кокковые формы H.pylori;
- синергизма в отношение H.pylori в сочетании с другими антибиотиками (метронида-зол, кларитромицин, тетрациклин, фуразо-лидон);
- длительного ингибирующего действия на рост H.pylori;
- отсутствия штаммов Кр ylori резистентных к Де-Нолу.
Все это, безусловно, делает данный препарат Де-Нол средством выбора для проведения эрадикационной терапии. Именно поэтому, по рекомендации III Маастрихтского соглашения (2005), препараты висмута в составе квад-ротерапии предложены для лечения больных хелико-бактер-ассоциированной язвой уже на первом этапе лечения (альтернативная терапия первой линии), а также оставлен в комплексе квадротерапии второй, резервной линии. Для повышения эффективности эрадикационной терапии были предложены схемы на основе Де-Нола (240 мг 2 раза в день 7 или 14 дней), амоксициллина (1000 мг 2 раза в день) и кларитромицина (250 мг 2 раза в день 7 дней) или замены в указанной схеме кларитромицина на фуразолидон (100 мг 2 раза в день 7 дней). К основным преимуществам квадротерапии следует отнести высокий процент эрадикации H. pylori - до 98%, независимо от чувствительности штамма к антибиотикам, а также то, что побоч ные действия при этом сопоставимы с таковыми при тройной тера пии. Безусловно, высокий процент эффективности и преимущества квадротерапии связаны со свойствами коллоидного висмута.
Кроме антибактериального эффекта препараты висмута, в частности Де-Нол, оказывают выраженное цитопро-тективное действие на пораженную слизистую оболочку желудка и ДПК (см. рис.). Под цитопротекцией понимается способность слизистой оболочки предохранять клетки эпителия от повреждения и гибели [47,48]. Цитопротекция
Журнал НИИ кардиологии и внутренних болезней МЗ РК
407
Местное защитное действие
Снижает активность пепсина
Связывает соли желчных кислот Образует защитную пленку, закрывающую язву и эрозию от воздействия агрессивных факторов
осуществляется комплексным действием нескольких факторов [49]: простагландинами, оксидом азота, эпидермальным фактором роста (EGF), трансформирующим фактором роста а (TGF- а) и трефойловыми пептидами. Цитопротекторы способствуют активации синтеза гликопротеинов желудочной слизи, улучшая ее качественный состав, повышая гидро-фоб-ность - важный показатель цитопротекции и повышая резистентность эпителия слизистой оболочки желудка и ДПК.
Л. И. Аруину принадлежат слова, что «терапия язвенной
болезни - это не только заживление язвы, но его качество», подразумевающие, что главное это не только вызвать рубцевание язвенного дефекта, сколько добиться отсутствия осложнений и рецидивов болезни, другими словами излечить больного. На сегодняшний день у больных с хеликобактер-ассоциированным заболеванием без эра-ди-кации H.pylori этого добиться невозможно, однако и после эрадикации H.pylori имеется около 3% пациентов, у которых возникает рецидив язвы в области послеязвен-ного рубца. Это связано с формированием в зоне даже зажившей язвы, места наименьшего сопротивления действию сохранившихся патогенных факторов, и, в первую очередь, кислотно-пептического [50]. По мнению автора, немаловажное значение в формировании такого слабого места в слизистой имеет, в ряде случаев, низкое морфологическое качество заживления язвы. В свою очередь, качество заживления язв желудка и ДПК зависит от того, насколько эффективно гранулирующая язва защищается от действия соляной кислоты и пепсина образующимся эпителиальным слоем. Чем хуже защищен дефект слизистой, тем глубже будет язва и тем неполноценнее будет восстановление ткани на ее месте и образование рубца. Какие же возможны пути повышения качества репарации ткани на месте язвенного дефекта? Таких путей видится два: снижение кислотно-пептической агрессии и дополнительная защита язвы от ее воздействия [50].
Если для снижения воздействия кислотного фактора в настоящее время существует целый арсенал кислото-супрессивных препаратов из группы ИПП, то для защиты места язвенного дефекта, с успехом можно использовать препараты висмута и, в частности, коллоидный субцитрат висмута - Де-Нол.
Препараты висмута в кислой желудочной среде, соединяясь с протеинами в гликопротеин-висмутовый хелатный комплекс, концентрируются преимущественно в области эрозированных и изъязвлённых участков, создавая на поверхности язв защитную пленку, замещающую отсутствующий слой слизистого геля, под которой, как под струпом, идет репаративный процесс, качество которого (ультраструктурная картина) намного лучше, чем при монотерапии антисекреторными средствами, которые не влияют на гидрофобность слизистого барьера. Данный механизм защищает эпителиальные клетки от прямого действия кислоты, но почти не влияет на базальную и стимулированную секрецию. Последнее является очень важным свойством для пациентов со сниженной желудочной секрецией, ат-рофическими процессами в желудке и ДПК (хронический атрофический гастрит, дуоденит), которым не показано длительное назначение ИПП, особенно при сохраненной персистенции пилорического хеликобактера. Известно, что длительное персистирование Kpylori в желудке, особенно
Механизм действия препарата Де-Нол Гастропротективное действие
Антимикробное действие
Местное цитопротективное действие
Стимулирует образование простагландинов
Аккумулирует эпидер-мальный фактор роста
Усиливает секрецию слизи и бикарбонатов
Улучшает микроциркуляцию
Стимулирует регенерацию
‘ Ингибирует адгезию Н. pylori на эпительных клетках
■ Нарушает целостность клеточной оболочки Н. pylori
на фоне длительной терапии ИПП (напр., сопутствующая ГЭРБ) может привести к так называемой транслокации пилорического хеликобактера в область тела желудка и потенциальному модулированию неопластических процессов [51]. Препараты висмута, не влияющие на секреторную функцию желудка и одновременно обладающие антихеликобактерным действием, являются препаратами выбора для лечения подобных патологических состояний желудка.
Существенным является также и то, что препараты висмута адсорбируют пепсин, снижают активность пепсина и пепсиногена за счет взаимодействия при низком значении рН отрицательно заряженных солей висмута, образующихся из висмута трикалия дицитрата, с положительно заряженными группами пепсина, что приводит к инактивации фермента [52, 53]. Кроме того, Де-Нол повышает уровень эндогенных простагландинов и качество желудочной слизи, препятствует деградации слизи под действием пепсина, что сохраняет эпидермальный фактор роста, необходимый для полноценной регенерации слизистой, репарации язвенных дефектов, депонирует его в зоне язвы (см. рис.) [54-58]. Препараты этой группы обладают ци-топротектив-ным действи ем на слизистую желудка и ДПК, повышая локальный синтез про-стагландина Е2 (в среднем на 50%), что в свою очередь увеличивает секрецию бикарбонатов и слизи [59], улучшает микроциркуляцию в слизистой, стимулирует ангиогенез, поддерживает реконструкцию внеклеточного матрикса, оказывает противовоспалительное действие.
В настоящее время доказано, что способность коллоидного субцитрата висмута (Де-Нол) противостоять агрессивному воздействию различных факторов (абсолютный спирт, аспирин), соответственно в 2 и 7 раз превышает таковую у сукральфата [50].
Положительной стороной применения препаратов висмута, является также и особенность их фармакокинетики -низкая биодоступ ность. Так, при курсовом приеме Де-Нола в течение 1 месяца его концентрация в крови составляет 50 мкг/л, а в желудочном соке - 100 мг/л. Всосавшаяся часть в основном выводится почками. При необходимости, повторный курс препарата обычно назначается через 2 месяца.
В целом все преимущества от применения препарата Де-Нол у больных хеликобактер-ассоциированными заболеваниями, эрозивно-язвенным поражением желудка и ДПК, можно сформулировать следующим образом:
1
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69