В арсенале врачей имеется большое разнообразие солей висмута: субсалицилат, субкарбонат, субнитрат, субгалат, тартрат [26]. Однако минимальная ингибирующая концентрация перечисленных препаратов, основной показатель их ак­тивности, зафиксирована наименьшей только для висмута трикалия дицитрата (Де-Нол) [35-37].

Препарат Де-Нол (висмута трикалия дици-трат) являет­ся комплексной солью висмута и лимонной кислоты - Bi3 (OH)3 (C6H5O7)2. Преимущество Де-Нола, обеспечива­ющее его лидерство по антибактериальной активности в отношении инфекции H.pylori среди препаратов висмута, основывается на многих свойствах, и, в первую очередь, на высокой растворимости препарата в водной среде желудочного сока и способности сохранять структуру и функцию при любом состоянии желудочной секреции, в диапазоне рН между 1 и 7 [38, 39] (другие соли висмута активны только при рН от 4 до 7) [39]. Так, растворимость Де-Нола превышает растворимость в желудочном соке других солей висмута в 1000 раз [39].

В результате соединения гидроокиси висмута с цитра­том приводит к образованию молекулярных комплексов определенной структуры и размеров (структура кристал­лической решетки Де-Нола имеет шаровидную форму) и переходу водного раствора в коллоидный [40]. Благодаря указанным свойствам препарат проникает в желудочные ямки, может захватываться эпителиоцитами, что позволяет ему уничтожать бактерии, находящиеся вну-триклеточно.

В целом, висмутсодержащие препараты способны оказывать бакте рицидное действие на H. pylori, вызывая вакуолизацию, фраг-ментирование клеточной стенки возбу­дителя и лишая его возможности колонизировать эпителий, связывать свободные радикалы, предот вращать появле­ние резистентности к метронидазолу и кларитромицину, способствовать снижению уровня спонтанных мутаций. Де-Нол обладает выраженным прямым (бактерицидным) и опосредованным анти-хеликобактерным действием [5, 25, 41, 42] за счет:

- преципитации на мембране H.pylori, нарушения ее проницаемости, приводящей к набуханию микробной клет­ки, разрушению ее органелл и цитолизу микроорганизма;

- подавления адгезии H.pylori к эпителиоци-там;

- подавления подвижности H.pylori;

- действия на вегетативные и кокковые формы H.pylori;

- синергизма в отношение H.pylori в сочетании с другими антибиотиками (метронида-зол, кларитромицин, тетрацик­лин, фуразо-лидон);

- длительного ингибирующего действия на рост H.pylori;

- отсутствия штаммов Кр ylori резистентных к Де-Нолу.

Все это, безусловно, делает данный препарат Де-Нол средством выбора для проведения эрадикационной тера­пии. Именно поэтому, по рекомендации III Маастрихтского соглашения (2005), препараты висмута в составе квад-ротерапии предложены для лечения больных хелико-бактер-ассоциированной язвой уже на первом этапе лечения (альтернативная терапия первой линии), а также оставлен в комплексе квадротерапии второй, резервной линии. Для повышения эффективности эрадикационной терапии были предложены схемы на основе Де-Нола (240 мг 2 раза в день 7 или 14 дней), амоксициллина (1000 мг 2 раза в день) и кларитромицина (250 мг 2 раза в день 7 дней) или замены в указанной схеме кларитромицина на фуразолидон (100 мг 2 раза в день 7 дней). К основным преимуществам квадротерапии следует отнести высокий процент эрадикации H. pylori - до 98%, независимо от чувствительности штамма к антибиотикам, а также то, что побоч ные действия при этом сопоставимы с таковыми при тройной тера пии. Безусловно, высокий процент эф­фективности и преимущества квадротерапии связаны со свойствами коллоидного висмута.

Кроме антибактериального эффекта препараты висму­та, в частности Де-Нол, оказывают выраженное цитопро-тективное действие на пораженную слизистую оболочку желудка и ДПК (см. рис.). Под цитопротекцией понимается способность слизистой оболочки предохранять клетки эпителия от повреждения и гибели [47,48]. Цитопротекция

Журнал НИИ кардиологии и внутренних болезней МЗ РК

407

Местное защитное действие

Снижает активность пепсина

Связывает соли желч­ных кислот Образует защитную пленку, закрывающую язву и эрозию от воз­действия агрессивных факторов

осуществляется комплексным действием нескольких факто­ров [49]: простагландинами, оксидом азота, эпидермальным фактором роста (EGF), транс­формирующим фактором роста а (TGF- а) и трефойловыми пептидами. Цитопротекторы способствуют активации синте­за гликопротеинов желудочной слизи, улучшая ее качествен­ный состав, повышая гидро-фоб-ность - важный показатель цитопротекции и повышая ре­зистентность эпителия слизис­той оболочки желудка и ДПК.

Л. И. Аруину принадлежат слова, что «терапия язвенной

болезни - это не только заживление язвы, но его качест­во», подразумевающие, что главное это не только вызвать рубцевание язвенного дефекта, сколько добиться отсутс­твия осложнений и рецидивов болезни, другими словами излечить больного. На сегодняшний день у больных с хеликобактер-ассоциированным заболеванием без эра-ди-кации H.pylori этого добиться невозможно, однако и после эрадикации H.pylori имеется около 3% пациентов, у которых возникает рецидив язвы в области послеязвен-ного рубца. Это связано с формированием в зоне даже зажившей язвы, места наименьшего сопротивления дейс­твию сохранившихся патогенных факторов, и, в первую очередь, кислотно-пептического [50]. По мнению автора, немаловажное значение в формировании такого слабого места в слизистой имеет, в ряде случаев, низкое морфо­логическое качество заживления язвы. В свою очередь, качество заживления язв желудка и ДПК зависит от того, насколько эффективно гранулирующая язва защищается от действия соляной кислоты и пепсина образующимся эпителиальным слоем. Чем хуже защищен дефект сли­зистой, тем глубже будет язва и тем неполноценнее будет восстановление ткани на ее месте и образование рубца. Какие же возможны пути повышения качества репарации ткани на месте язвенного дефекта? Таких путей видится два: снижение кислотно-пептической агрессии и дополни­тельная защита язвы от ее воздействия [50].

Если для снижения воздействия кислотного фактора в настоящее время существует целый арсенал кислото-супрессивных препаратов из группы ИПП, то для защиты места язвенного дефекта, с успехом можно использовать препараты висмута и, в частности, коллоидный субцитрат висмута - Де-Нол.

Препараты висмута в кислой желудочной среде, соеди­няясь с протеинами в гликопротеин-висмутовый хелатный комплекс, концентрируются преимущественно в области эрозированных и изъязвлённых участков, создавая на поверхности язв защитную пленку, замещающую отсутству­ющий слой слизистого геля, под которой, как под струпом, идет репаративный процесс, качество которого (ультрас­труктурная картина) намного лучше, чем при монотерапии антисекреторными средствами, которые не влияют на гидрофобность слизистого барьера. Данный механизм защищает эпителиальные клетки от прямого действия кис­лоты, но почти не влияет на базальную и стимулированную секрецию. Последнее является очень важным свойством для пациентов со сниженной желудочной секрецией, ат-рофическими процессами в желудке и ДПК (хронический атрофический гастрит, дуоденит), которым не показано длительное назначение ИПП, особенно при сохраненной персистенции пилорического хеликобактера. Известно, что длительное персистирование Kpylori в желудке, особенно

Механизм действия препарата Де-Нол Гастропротективное действие

Антимикробное действие

Местное цитопротективное действие

Стимулирует образова­ние простагландинов

Аккумулирует эпидер-мальный фактор роста

Усиливает секрецию слизи и би­карбонатов

Улучшает микроцирку­ляцию

Стимулиру­ет регене­рацию

‘ Ингибирует адге­зию Н. pylori на эпительных клет­ках

■ Нарушает целост­ность клеточной оболочки Н. pylori

на фоне длительной терапии ИПП (напр., сопутствующая ГЭРБ) может привести к так называемой транслокации пилорического хеликобактера в область тела желудка и потенциальному модулированию неопластических про­цессов [51]. Препараты висмута, не влияющие на секре­торную функцию желудка и одновременно обладающие антихеликобактерным действием, являются препаратами выбора для лечения подобных патологических состояний желудка.

Существенным является также и то, что препараты вис­мута адсорбируют пепсин, снижают активность пепсина и пепсиногена за счет взаимодействия при низком значении рН отрицательно заряженных солей висмута, образующих­ся из висмута трикалия дицитрата, с положительно заря­женными группами пепсина, что приводит к инактивации фермента [52, 53]. Кроме того, Де-Нол повышает уровень эндогенных простагландинов и качество желудочной слизи, препятствует деградации слизи под действием пепсина, что сохраняет эпидермальный фактор роста, необходи­мый для полноценной регенерации слизистой, репарации язвенных дефектов, депонирует его в зоне язвы (см. рис.) [54-58]. Препараты этой группы обладают ци-топротектив-ным действи ем на слизистую желудка и ДПК, повышая локальный синтез про-стагландина Е2 (в среднем на 50%), что в свою очередь увеличивает секрецию бикарбонатов и слизи [59], улучшает микроциркуляцию в слизистой, стимулирует ангиогенез, поддерживает реконструкцию внеклеточного матрикса, оказывает противовоспалитель­ное действие.

В настоящее время доказано, что способность колло­идного субцитрата висмута (Де-Нол) противостоять агрес­сивному воздействию различных факторов (абсолютный спирт, аспирин), соответственно в 2 и 7 раз превышает таковую у сукральфата [50].

Положительной стороной применения препаратов вис­мута, является также и особенность их фармакокинетики -низкая биодоступ ность. Так, при курсовом приеме Де-Нола в течение 1 месяца его концентрация в крови составляет 50 мкг/л, а в желудочном соке - 100 мг/л. Всосавшаяся часть в основном выводится почками. При необходимос­ти, повторный курс препарата обычно назначается через 2 месяца.

В целом все преимущества от применения препарата Де-Нол у больных хеликобактер-ассоциированными за­болеваниями, эрозивно-язвенным поражением желудка и ДПК, можно сформулировать следующим образом:

1

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69