4. В точке времени ноль, 61% копий содержал более, чем четырехкратное количество продукта гидролиза ориги­нального продукта (>0,16%). Три образца (7, 10 и 13) содержали даже более чем 1,0%. Похожие результаты были найдены для R-энантиомера при исходном анализе: 67% копий показывали четырех-кратную концентрацию по сравнению с контрольным продуктом (>1,0%). Более того, для трех образцов (5, 9 и 10) концентрация была выше 3%. Как и следовало ожидать, огромная разница также наблюдалась для общего количества примесей. На хроматограммах на Рис. 2 примеси, обнаруженные в

Табл. 3. Количественные аспекты хроматографического метода

некоторых образцах, можно было сравнить графически с обнаруженными в контрольных образцах. После 3 месяцев хранения в критических условиях, различия были еще более отчетливые (Табл. 4). Основными пу­тями деградации и гидролиза была рацемизация. Это ухудшение указывает, что наполнители, технология производства и упаковка образцов также играют важную роль и могут иметь значительное влияние на общее качество продуктов. Эти параметры лучше всего кон­тролировались создателем оригинального препарата.

3.4. Содержание

3.3. Среднее содержание выражено в процентах от ука­занного на упаковке и внесено в список в Табл. 1. Для каждого образца проводилось две экстракции и каждый раствор анализировали три раза. Все контрольные таб­летки соответствовали основным приемлемым пределам 95-105% от заявленного количества клопидогреля на этикетке.

В противоположность этому, половина тестируемых

Табл. 4. Тест на чистоту таблеток клопидогрел в точке времени ноль и после 3 месяцев при 40⁰С и относительной влажности 75%

Про дукт R-

гидролиза энантиомер

Образец    Продукт       (%) (%)

Время 3 Время 3       Время 3

0        мес. 0 мес.   0 мес.

Общие примеси (%)

копий не попадали в этот интервал. 3.5. Тест на растворение

В оригинальном препарате в целом 94-96% клопи-догреля растворялось за 30 мин. В соответствии с принятыми критериями, упомянутыми в пункте 2.5, только два образца не удовлетворяли требованиям теста: для образца 3 только 51,3% и для образца 13 - только 60,9%. Когда анализировали все остальные временные точки, в некоторых копиях обнаруживали различия: более быстрые или не гомогенные про­фили растворения.

4. Заключение

Высокий уровень примесей был найден во многих копиях; свыше 60% копий содержали более, чем четырехкратное количество продукта гидролиза или R-энантиомера по сравнению с контрольным лекарственным продуктом. Более того, 50% образцов не соответствовали 95-105% пределам количест­венного содержания активного вещества. Следует заметить, что на момент анализа не было никакой Фармакопейной Статьи, которая устанавливала бы пределы примесей и содержания в субстанции клопидогреля.

Хотя большинство копий проходило тест спецификации на растворение при 30 мин, для большинства из них не было получено ни одно­го адекватного профиля растворения. Различия в наполнителях обусловили различную массу таблеток, что также оказало влияние, как и упа­ковка таблеток, на стабильность при хранении в течение 3 месяцев в критических условиях.

Большинство копий не имело эквивалентного качества в сравнении с новаторским лекарственным продуктом.

400

Терапевтический вестник

Литература

[1]B. Jarvis, K. Simpson, Drugs 60 (2000) 347-377. [2] CAPRIE Steering Committee, Lancet 348 (1996) 1329-1339. [3] M.E. Bertand, H.J. Rupprecht, P

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69