Значительное влияние на уровень и ак­тивность системы цитохрома Р-450 оказывают витамины. Жесткий витаминный дефицит по­нижает уровень цитохром Р-450-зависимой ме­таболической активности, мягкий же дефицит может повышать Р-450-зависимую активность. Так, при дефиците рибофлавина наблюдается постепенное понижение активности НАДФН -цитохром Р-450-редуктазы, благодаря пониже­нию уровня клеточного ФАД и ФМН, однако на ранней стадии дефицита уровень некоторых форм цитохром Р-450, прежде всего важнейшей печеночной формы 2Е1, может повышаться (как компенсация понижения уровня НАДФН-цитохром Р-450 редуктазы), например, в случае деметилазы нитрозодиметиламина и анилин-гидроксилазы. Когда дефицит длительный, уровень цитохрома Р-450 понижается, обуслов­ливая снижение уровня всех видов цитохром Р-450-зависимой активности (например, контро­лирующих биотрансформацию аминопирина, этилморфина, метиланилина, анилина, ацета-нилида и других соединений). Таким образом, мягкий и жесткий дефициты рибофлавина ока­зывают противоположные эффекты на метабо­лизм лекарств и канцерогенов.

Тиамин-дефицитная диета приводит к по­вышению концентрации цитохрома Р-450, b5, НАДФН - цитохром С - редуктазы по сравне­нию с диетой достаточной по тиамину.

Это повышает активность печеночной фор­мы цитохрома Р-450 2Е1 (2-5 раз), что являет­ся энзиматической основой повышения метабо­лизма анилина, ацетаминофена, нитрозодиме-тиламина. Витамины С и E (а особенно, совмес­тно) повышают активность подавляющего боль­шинства изоформ фермента, оказывая одновре­менно с детоксицирующим антиоксидантный эффект (Chang S. Yang, 1992).

Помимо влияния на систему цитохрома Р-450 таких типичных пищевых компонентов, как витамины, важное значение имеют эффек­ты других микронутриентов, которые относят­ся к группе природных гетероциклов, феноль-ных соединений, аминов, сульфидов и т.д.

Так, продукты распада гликозида глюкобрас-сицина, содержащиеся в растениях семейства крестоцветных (капуста, редька, репа и др.) - ин-долил-3-карбинол, индолил-3-ацетонитрил и ин-долил-3-карбоксиальдегид, индуцируют кишеч­ную и печеночную бензпиренгидроксилазу (изо-формы А1А и 1А2). Самый активный индуктор -индолил-3-карбинол, который в кислой среде же­лудка превращается в значительно более актив­ный индолил[3,2]-карбазол. При низкой кислот­ности эффект растительных индолов значительно слабее (Vang O., 1990; Chang S. Yang, 1992).

Индукция цитохромаР-450 (1А1 и 1А2) указанными веществами (в кишечнике и печени) обусловлена связыванием индуктора с А11-рецеп-тором, особенно активным в случае индолил[3,2]-карбазола, что приводит к активации синтеза ци-тохрома Р-450 1А2, которая обусловлена индук­цией биосинтеза на уровне транскрипции.

28

№ 1 ■ 2001

Проблемы питания

Регуляция на уровне транскрипции ха­рактерна и для других микронутриентов - ди-аллилсульфида и родственных соединений чес­нока и лука. Они индуцируют другую изоформу цитохрома - В1, ингибируя в то же время ак­тивность изофермента 2Е1 по отношению к кан­церогену нитрозодиметиламину. Аналогично действует и метаболит диаллилсульфида - ди-аллилсульфон (Pan J. - M., 1991; Brady J.F.,

1991).

Еще один компонент крестоцветных - фе-нэтилизотиоцианат инактивирует цитохром Р-450 2Е1, но по суицидальному механизму (Smith T.J., 1990). Диаллилсульфид и фенэти-лизотиоцианат могут действовать и как конку­рентные ингибиторы 2Е1.Так же действует псо-рален, и его производные метоксален и бергап-тен - компоненты таких растений как сельде­рей, петрушка, пастернак. Они ингибируют 1А1 и 1А2, тормозя бензпиренгидроксилазную активность, оказывая, таким образом, антикан­церогенное действие (Tinel M., 1987).

Активностью индолов и изотиоцианатов объясняется ингибиторное действие крестоцвет­ных на химически индуцированный канцероге­нез. Индукция цитохрома Р-450 1А1 кишечника способствует метаболизму и элиминированию полиядерных углеводородов в кишечнике, что уменьшает чувствительность к канцерогенам. Продукты кислотной модификации индол-3-карбинола защищают от афлатоксин-В1-инду-цированного канцерогенеза. Индол-3-карбинол повышает эстрадиол-2-гидроксилазную актив­ность у животных и человека, благодаря индук­ции цитохрома Р-450 1А1 и 1А2. Это превраща­ет эстрадиол в 2-гидроксиэстрадиол - антимета­болит эстрадиола, что уменьшает вероятность экстрогензависимого рака (Vang O., 1990).

Фенэтилизотиоцианат - сильный ингиби­тор опухолеобразования, вызванного продукта­ми курения табака и нитрозодиалкиламинами, образующимися за счет нитратов и нитритов пищи. Оба типа канцерогенеза ингибируются диаллилсульфидом и родственными сероорга-ническими соединениями, в силу чего наблюда­ется отрицательная корреляция между потреб­лением лука и случаями рака желудка (Chang

S. Yang, 1992).

Еще один весьма распространенный класс микронутриентов, разнопланово влияющих на активность цитохрома Р-450 - флавоноиды (Havsteen В., 1983). Сам флавон, его пентаме-токсипроизводное - тангеретин и нобелетин по­вышают бензпиренгидроксилазную активность и активацию афлатоксина В1. Для этих флаво-ноидов возможна индукция цитохрома Р-450 1А1 путем связывания с Ah-рецепторами с пос­ледующей активацией соответствующего гена, хотя, возможно, что они одновременно усили­вают взаимодействие между цитохромом Р-450 и НАДФН- цитохром Р-450-редуктазой, сти­мулируя перенос электронов к цитохрому Р-450 (Guengerich F.P., 1991).

Незамещенный флавон и флавоноиды без гидроксильных групп в бензольном кольце А являются индукторами цитохромов Р-450 (изо-формы 1А1, 1А2, 1В1, 2Е1). Следует отметить, что изоформы семейства 1А активируют поли­ароматические углеводороды, повышая токсич­ность и канцерогенность, например, бенз(а)пи-рена, метилхолантрена. Однако, одновременно эти же микронутриенты индуцируют биосинтез ферментов второй фазы детоксикации - глюта-тион^-трансферазы, УДФ-глюкуронизилтран-сферазы, обеспечивающих окончательную де-токсикацию, гидрофилизацию и выведение токсикантов из организма. Более того, гидро-ксилированные флавоноиды, прежде всего, кверцетин и его гликозиды - рутин и кверцит-рин, а также катехины, в частности, эпикате-хингаллат, являются ингибиторами указанных изоформ, и тормозят процессы трансформации проканцерогенов в канцерогены. Это - одна из причин того, что природные смеси флавоноидов практически всегда обладают способностью по­нижать канцерогенную токсичность конденси­рованных полиароматических углеводородов.

В общем случае, флавоноиды, содержащие гидроксильные группы в кольце А, являются ингибиторами системы цитохрома Р-450, а не содержащие - активаторами (флавон, тангере-тин, нобелитин). Например, кверцетин, кемп-ферол, нарингенин (содержат 2 гидроксила в кольце А) ингибируют цитохром Р-450 3А4, ко­торый метаболизирует нифедипин и филодипин - дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (Guengerich F.P., 1991). С этим связан драматичный случай отравления нормальной дозой препарата, который был запит пациентом стаканом сока грейпфрута, содержащего, как известно, высокую концентрацию кверцетина и нарингенина.

В то же время цитохром Р-450 3А4 играет важную роль в активации афлатоксина В1 и повышении его канцерогенности. Потребление сока грейпфрута, ингибирующего изоформу 3А4, подавляет канцерогенез у лиц, подверг­шихся воздействию даже высоких доз этого канцерогена.

Приведенные примеры свидетельствуют о том, что многие микронутриенты растительно­го происхождения, не имея энергетического и пластического значения, оказывают глубокое регулирующее влияние на важнейшие фермен­тные системы организма, контролируя такой важный аспект метаболизма, как детоксикаци-онные процессы и защиту его систем от токси­ческих воздействий (Дадали В

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84