Введение в ночные часы мела-тонина оказывало нормализующее влияние на КСГ во всех группах (рис. 1, Б, В, Г). Этот эффект мелатонина был наиболее выражен у крыс, находившихся в группах NL и LL, то есть при нарушенном световом режиме. Применение мелатонина позволило замедлить воз­растное снижение уровня общего белка, тиреотропной активности гипофиза и гормонов щитовидной железы, предотвращало такие нарушения метаболизма как ги-перинсулинемия, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипербеталипопротеинемия и гиперпролактинемия, ко-

41

и.А. Виноградова и др.

>. 0,6 -

А

Возраст, мес

Б

в

Контроль I Мелатош

Г

Рис 1. Возрастная динамика коэффициента стабильности гомеостаза у крыс, содержавшихся: А - при разных режи­мах освещения; Б - в стандартном режиме освещения (LD); В - в естественном режиме освещения северо-запада

России (NL); Г - при постоянном освещении (LL). Здесь и на рис. 2, 3: по оси ординат - величина КСГ, усл. ед. Различия с контрольной группой в соответствующем месяце статистически достоверны * - р<0,05; различия со значениями в шестимесячном возрасте статистически

достоверны: * - р<0,05.

торые развивались по мере старения животных. Данные о возрастной динамике отдельных показателей, на ос­новании которых рассчитывался КСГ, частично были представлены ранее [3-6, 9] и полностью будут приве­дены в другой работе.

Как можно судить по данным, представленным в табл. 1, содержание самок крыс в условиях естествен­ного светового режима (NL) и постоянного освещения (LL) сопровождалось уменьшением (на 13,5% и 25,5% соответственно) средней продолжительности жизни животных, и, соответственно, на 9 мес и 7 мес - мак­симальной продолжительности их жизни по сравнению с группой крыс, содержавшихся при стандартном ре­жиме освещения (LD). Средняя продолжительность жизни последних 10% крыс статистически достоверно сокращалась при содержании в условиях LL и NL.

Расчеты параметров популяционного старения по­казали, что в условиях естественного режима освещения популяционная скорость старения крыс (коэффициент а) увеличивается в 2,1 раза по сравнению с контролем, и соответственно, уменьшается время удвоения силы смертности (MRDT). Постоянное освещение не вли­яло достоверно на кинетические параметры популяци-онного старения.

На рис. 2 можно видеть, что кривые выживаемости для крыс групп NL и LL существенно смещены влево по отношению к кривой выживаемости для крыс груп­пы LD. Различия в кривых выживаемости между груп­пами LD и NL достоверны с уровнем р=0,0000243; Х²=22,2 в log-rank тесте; между группами LD и LL: р=0,0000162; %²=23,0. Многофакторный диспер­сионный анализ (ANOVA-test) выявил зависимость продолжительности жизни от режимов освещения (15,45%; F=15,32; р<0,001).

Введение крысам группы LD мелатонина в ночные часы не оказывало существенного влияния на среднюю и максимальную продолжительность жизни всех живот­ных, но несколько уменьшало эти показатели, рассчи­танные для 10% последних животных в группе, и увели­чивало популяционную скорость их старения (р<0,05). Аналогичный эффект мелатонина наблюдался и при его применении в группе LL (см. табл. 1). Однако следует заметить, что вся кривая выживаемости крыс группы LL + мелатонин была смещена вправо по сравнению с кривой для крыс группы LL, не получавших мелатонин

(рис. 2, Г).

В то же время, в группе крыс, содержавшихся в ус­ловиях естественного режима освещения (NL), приме­нение мелатонина на 43 дня увеличивало максимальную продолжительность жизни и на 100 дней - среднюю продолжительность жизни последних 10% крыс в этой группе по сравнению с животными NL, не получавшими мелатонин. Защитный эффект мелатонина проявлялся также существенным замедлением скорости популяци-онного старения и увеличением времени удвоения силы смертности, которые становились практически равными

42

УСПЕХи геронтологии • 2007 • Т. 20, № 4

Табл и ца 1

Влияние мелатонина на показатели продолжительности жизни у самок крыс, содержавшихся при различных световых режимах

Показатели

Число крыс CПЖ, су-Максимальная ОТЖ, сут

последних 10% крыс, сут

а x 10³, сут^-1 MRDT, сут

контроль

LD

40

706±46,2 1167

1119±16,7

5,00 (4,73; 5,30)#

138,6 (130,8;146,6)

мелатонин

49

630±40,4 1151

1036±37,7^д

6,82

(6,48; 6,94)^д

101,7 (99,9;107,0)^д

Световой режим

NL

контроль мелатонин

48

611±29,5 897

830±18,9^в

10,5

(10,3;11,2)^а

65,8 (61,7;67,0)^а 46

576±37,0 940

930±3,7^д

4,62 (4,54; 4,78)^д 150,0

(145,0; 152,6)^д

контроль

LL

54

526±30,4^б

956

909±19,1^в

5,21 (5,13; 5,35) 133,1

мелатонин

50

562 ±30,0 968

903±17,3

6,69 (6,55; 6,73)^д 103,6

(129,6; 135,1)    (103,0; 105,80)^д

Примечания: - средняя продолжительность жизни. различие с контролем (LD) достоверно: ^a - p<0,95; ^б - p<0,01; ^в - p< 0,001; ^д - различие с крысами при том же световом режиме, но не получавшими мелатонин, достоверно, p<0,05; #, в скобках - 95% доверительные интервалы.

Рис. 2. Влияние светового режима и мелатонина на кривые выживаемости самок крыс.

43

и.А. Виноградова и др.

Та б л и ц а 2

Влияние мелатонина на частоту развития, локализацию и тип опухолей у самок крыс, содержавшихся при различных световых режимах

Световой режим

Показатели

LD

NL

LL

контроль мелатонин контроль мелатонин контроль мелатонин

Число крыс 40 49 48 46 54 50

Число крыс с опухолями 21 (52,5%)     21 (42,9%)     34 (70,8%)^a    21 (45,7%)^д   24 (44,4%)     16 (32%)

Число крыс со злокачественными опу- 5 (12,5%) холями

общее число опухолей 29

Число опухолей на 1 крысу-опухолено- 1,38 сителя

4 (8,2%)

31 1,48

СПЖ крыс-опухоленосителей, сут 769±63,0 822±34,3

ОТЖ крыс со злокачественными опу- 1098±21,8 982±85,7 холями, сут

Молочная железа:

фиброма 4

фиброаденома 11

аденокарцинома Матка:

полип

фиброма

фибромиома

аденокарцинома Маточные трубы: фиброма Надпочечники:

аденома

феохромоцитома Яичник: фиброма лютеома гемангиома рак

Кроветворная система: лейкоз

злокачественная лимфома Почка: липосаркома Мягкие ткани:

фиброма

саркома Прочие:

доброкачественные

злокачественные Всего:

доброкачественные

злокачественные

24

5

6 16 1

1^г

26 5

7 (14,6%)      10 (21,7%)     7 (13,0%)     6 (12/0%)

48 1,41

683±22,9^б 688±56,8^в

9 21

1^е

39 9

33 1,57

39 1,63

20 1,25

660±48,5    665±40,3 642±46,0

591±73,4^д     647±79,8^в 525±37,2

2 10 1

1^г

23 10

1

20 1

4 1 1 1

1^г

32 7

1

8^з

2ж

₂д

14

6

Примечания: ОТЖ - средняя продолжительность жизни. ^г - аденома гипофиза; ^{д -} 2 холангиокарциномы; ^е - адено-карцинома толстой кишки; ^ж - папиллома кожи, нейрофиброма. различие с контролем (LD) достоверно: ^a p<0,95; ^б p<0,01; ^в p<0,001; ^з - различие с крысами при том же световом режиме, но не получавшими мелатонин, достоверно, p<0,05.

4

7

2

3

2

4

2

2

0

44

УСПЕХи геронтологии • 2007 • Т. 20, № 4

Рис. 3. Влияние светового режима и мелатонина на динамику возникновения спонтанных опухолей у самок крыс.

соответствующим показателям в контрольной группе (LD).

Таким образом, применение мелатонина оказывало благоприятный нормализующий эффект на параметры продолжительности жизни лишь в условиях ускорен­ного старения, вызываемого естественным режимом освещения Северо-Западного региона России. Следует отметить, что в этих условиях наблюдалось и более вы­раженное влияние мелатонина на показатели гомеостаза (КСГ, см. рис. 1, В).

Данные, представленные в табл. 2, свидетельству­ют о том, что нарушение светового режима оказывает статистически значимое модифицирующее влияние на развитие спонтанных опухолей у самок крыс. Так, в группе крыс, содержавшихся в условиях естественного режима освещения (NL), достоверно (р<0,05) увели­чивалась частота развития новообразований по сравне­нию с контрольной группой (LD), главным образом, за счет двукратного увеличения частоты развития добро­качественных опухолей молочной железы. Следует от­метить, что в группе NL было выявлено 3 случая адено-карцином матки, тогда как в группе LD развития таких опухолей не наблюдалось.

Постоянное освещение (LL) не влияло достоверно на общую частоту развития спонтанных опухолей у са­мок крыс. Однако в этой группе отмечен наибольший показатель множественности опухолей (число опухолей на 1 крысу-опухоленосителя) - 1,63.

Средняя продолжительность жизни крыс с новооб­разованиями, в особенности со злокачественными опу­холями, значительно сокращалась в группах NL и LL по сравнению с группой LD. На рис

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35